Katalin Karikó (sinh năm 1955) là nhà hoá sinh người Hungary, cùng nhà miễn dịch học Drew Weissman nhận giải Nobel Sinh lý học hoặc Y học năm 2023 cho phát hiện về biến đổi nucleoside trong mRNA. Công trình then chốt công bố năm 2005 cho thấy thay uridine bằng các dạng biến đổi như pseudouridine giúp mRNA tổng hợp trong ống nghiệm tránh bị hệ miễn dịch bẩm sinh nhận diện và gây viêm.
Phát hiện này là một trong các nền tảng giúp vắc-xin mRNA phòng COVID-19 của Pfizer–BioNTech và Moderna được phát triển trong chưa đầy một năm. Nhưng trước đó là hơn ba thập niên Karikó làm việc trong tình trạng thiếu tài trợ, đơn xin bị từ chối liên tục và có lúc bị giáng chức.
Bài này phân tích bài toán khoa học bà giải, những yếu tố có tư liệu trong cách bà làm việc, và cảnh báo về cách kể chuyện “kiên trì sẽ thành công” dễ gây hiểu lầm.
Bài toán khoa học: vì sao mRNA tổng hợp từng là ngõ cụt
Ý tưởng dùng mRNA làm thuốc khá trực quan: đưa vào tế bào một bản hướng dẫn để tế bào tự sản xuất protein cần thiết, như một kháng nguyên cho vắc-xin hoặc một protein điều trị. Từ cuối thập niên 1980, các nhóm nghiên cứu đã chứng minh mRNA tổng hợp có thể được dịch mã trong tế bào, và năm 1990 một nhóm ở Mỹ cho thấy tiêm mRNA vào cơ chuột tạo ra protein.
Nhưng có hai trở ngại lớn. Thứ nhất, mRNA rất kém bền và bị enzyme phân huỷ nhanh. Thứ hai, và nghiêm trọng hơn, mRNA tổng hợp trong ống nghiệm kích hoạt mạnh phản ứng viêm: hệ miễn dịch bẩm sinh có các thụ thể, trong đó có các thụ thể dạng Toll (TLR3, TLR7, TLR8), được tiến hoá để nhận ra RNA lạ của virus. Tiêm mRNA tổng hợp vào cơ thể giống như kích hoạt chuông báo động, gây viêm và làm tế bào ngừng sản xuất protein.
So với ADN, mRNA có một lợi thế an toàn quan trọng: nó không cần vào nhân tế bào và không tích hợp vào bộ gen, nên không mang nguy cơ gây đột biến chèn như một số vectơ liệu pháp gen. Nhưng lợi thế đó vô nghĩa nếu chính phân tử gây viêm mạnh tới mức không thể tiêm với liều cần thiết. Vì vậy, trong thập niên 1990, phần lớn tài trợ cho liệu pháp axit nucleic chảy về ADN và các vectơ virus, còn mRNA bị coi là quá kém bền và quá khó dùng.
Nhiều nhà khoa học và quỹ tài trợ kết luận mRNA không có tương lai làm thuốc. Karikó tiếp tục vì bà tin vào tiềm năng của nó, nhưng niềm tin đó chỉ trở thành khoa học khi có một quan sát đúng và một cộng sự đúng.
Hành trình có tư liệu
Những mốc dưới đây được chính Karikó kể trong hồi ký Breaking Through (2023) và được báo chí khoa học đối chiếu:
- 1982: nhận bằng tiến sĩ tại Đại học Szeged, làm việc tại Trung tâm Nghiên cứu Sinh học Szeged về RNA.
- 1985: phòng thí nghiệm hết kinh phí; bà cùng chồng và con gái hai tuổi sang Mỹ làm nghiên cứu sau tiến sĩ tại Đại học Temple ở Philadelphia. Theo lời bà kể, gia đình mang theo số tiền có được từ việc bán xe, giấu trong con gấu bông của con gái vì quy định hạn chế mang ngoại tệ.
- 1989: chuyển sang Đại học Pennsylvania, nghiên cứu ứng dụng mRNA trong tim mạch và thần kinh.
- 1995: theo lời bà kể, bị chuyển xuống vị trí thấp hơn trên lộ trình học thuật do không có tài trợ đủ, cùng thời gian phải điều trị một bệnh nghiêm trọng.
- 1997–1998: gặp Drew Weissman, người vừa về Penn, bên máy photocopy, một chi tiết cả hai đều kể lại. Weissman cần mRNA cho nghiên cứu vắc-xin, Karikó có kinh nghiệm tổng hợp.
- 2005: công bố trên tạp chí Immunity về tác dụng của nucleoside biến đổi lên khả năng gây viêm của RNA.
- 2008–2010: các công bố tiếp theo cho thấy mRNA chứa pseudouridine được dịch mã mạnh hơn; Penn cấp li-xăng bằng sáng chế cho một công ty nhỏ, sau đó quyền được cấp lại cho các hãng khác.
- 2013: sang BioNTech ở Đức với vai trò phó chủ tịch cấp cao, phụ trách mảng mRNA.
- 2023: nhận giải Nobel cùng Weissman.
Danh sách cho thấy khoảng cách gần hai mươi năm từ khi bà bắt đầu với mRNA đến bài báo năm 2005, và thêm mười lăm năm nữa đến khi ứng dụng xuất hiện.
Phát hiện năm 2005: suy luận từ một so sánh đơn giản
Phát hiện của Karikó và Weissman là ví dụ đẹp về cách một so sánh có kiểm soát mở ra lời giải:
- Quan sát: mRNA tổng hợp làm tế bào đuôi gai (một loại tế bào miễn dịch) tiết ra nhiều chất gây viêm, nhưng RNA vận chuyển (tRNA) lấy từ tế bào động vật có vú thì không.
- Câu hỏi: điều gì khác giữa hai loại RNA? Một điểm khác nổi bật là tRNA tự nhiên chứa nhiều nucleoside đã được biến đổi hoá học, còn mRNA tổng hợp chỉ có bốn nucleoside chuẩn.
- Giả thuyết: hệ miễn dịch dùng sự có mặt của nucleoside biến đổi như dấu hiệu nhận biết “RNA của mình”; RNA thiếu chúng bị coi là của virus hoặc vi khuẩn.
- Thử nghiệm: tổng hợp mRNA trong đó một nucleoside được thay bằng dạng biến đổi, như pseudouridine, 5-methylcytidine hoặc các dạng khác, rồi đo phản ứng viêm.
- Kết quả: các dạng biến đổi, nổi bật là thay uridine bằng pseudouridine, làm giảm mạnh việc kích hoạt các thụ thể nhận diện RNA.
- Mở rộng: năm 2008, nhóm cho thấy mRNA biến đổi còn được dịch mã thành protein nhiều hơn, vì tế bào không kích hoạt các cơ chế tự vệ chặn tổng hợp protein.
Bài báo năm 2005 không được các tạp chí hàng đầu nhận và cũng không gây chú ý ngay. Các vắc-xin COVID-19 về sau dùng N1-methylpseudouridine, một dạng cải tiến, và cần thêm công nghệ hạt nano lipid để đưa mRNA vào tế bào, phần do các nhóm khác phát triển qua nhiều năm.
Vì sao năm 2020 vắc-xin mRNA ra đời nhanh đến vậy
Tốc độ phát triển vắc-xin mRNA phòng COVID-19 khiến nhiều người nghĩ đây là công nghệ làm vội. Thực tế ngược lại: tốc độ năm 2020 là kết quả của nhiều dòng nghiên cứu chín muồi cùng lúc. mRNA biến đổi của Karikó và Weissman giải quyết vấn đề viêm; hạt nano lipid, do nhiều nhóm phát triển qua hàng chục năm, trong đó có phòng thí nghiệm của Pieter Cullis ở Canada, giải quyết việc đưa RNA vào tế bào; và kỹ thuật ổn định protein gai ở dạng trước dung hợp, do nhóm của Barney Graham và Jason McLellan phát triển từ nghiên cứu về các coronavirus trước đó như MERS, giúp kháng nguyên tạo ra đáp ứng miễn dịch tốt hơn.
Vì mRNA là một nền tảng, thay đổi mục tiêu chỉ cần thay trình tự mã hoá. Khi trình tự gen của virus được công bố đầu tháng 1 năm 2020, các nhóm có nền tảng sẵn có thể thiết kế vắc-xin trong vài ngày và sản xuất lô thử nghiệm trong vài tuần. Phần tốn thời gian nhất vẫn là thử nghiệm lâm sàng, và các thử nghiệm giai đoạn ba với hàng chục nghìn người tham gia vẫn được tiến hành trước khi cấp phép.
Bài học cho chính sách khoa học là nghiên cứu nền tảng tích luỹ âm thầm trong nhiều năm, rồi trở nên có giá trị gần như tức thời khi gặp đúng nhu cầu. Không ai có thể dự đoán thời điểm đó, nên lý do duy trì đầu tư cho nghiên cứu cơ bản không thể chỉ dựa vào khả năng ứng dụng gần.
Cách Karikó làm việc: những gì thật sự có tư liệu
Làm việc ở tầng thí nghiệm, không chỉ tầng ý tưởng. Karikó là người trực tiếp tổng hợp và tinh chế RNA trong nhiều thập niên. Hiểu biết sâu về cách làm ra mRNA sạch giúp bà nhận ra rằng tạp chất như RNA sợi đôi cũng góp phần gây viêm, một vấn đề bà tiếp tục giải quyết về sau.
Hợp tác với người có câu hỏi khác. Weissman là nhà miễn dịch học, quan tâm tới tế bào đuôi gai và vắc-xin. Chính góc nhìn miễn dịch giúp đặt câu hỏi vì sao mRNA gây viêm, thay vì chỉ cố tăng lượng protein. Sự kết hợp hoá sinh RNA với miễn dịch học là chìa khoá.
Tách niềm tin vào ý tưởng khỏi kết quả từng đơn xin. Bà kể đã nhận rất nhiều thư từ chối tài trợ và quen với việc đó. Thay vì đổi hướng theo nơi có tiền, bà chấp nhận vị trí thấp hơn để tiếp tục làm thí nghiệm.
Chuyển sang nơi có thể ứng dụng. Khi môi trường đại học không đủ nguồn lực để đưa mRNA vào sản phẩm, bà sang BioNTech. Quyết định này giúp bà tham gia trực tiếp vào phát triển công nghệ mà công trình của mình đặt nền.
Cảnh giác với câu chuyện “cứ kiên trì là thành công”
Câu chuyện của Karikó thường được kể như minh chứng rằng kiên trì sẽ được đền đáp. Cách kể này có một thiên kiến sống sót rõ rệt: chúng ta không nghe về hàng nghìn nhà khoa học cũng kiên trì với ý tưởng bị từ chối và ý tưởng đó quả thật sai. Kiên trì là điều kiện cần cho một số khám phá lớn, nhưng không phải bằng chứng rằng ý tưởng đúng.
Điều khác biệt ở Karikó không phải chỉ là bền bỉ, mà là bà liên tục tạo ra dữ liệu thực nghiệm có thể kiểm chứng và sẵn sàng điều chỉnh câu hỏi theo dữ liệu. Câu hỏi ban đầu là làm sao dùng mRNA điều trị; câu hỏi then chốt hoá ra là vì sao mRNA tổng hợp gây viêm. Sự chuyển đổi câu hỏi đó đến từ quan sát, không đến từ ý chí.
Bài học cho hệ thống khoa học, kể cả ở Việt Nam, sâu hơn bài học cá nhân. Cơ chế tài trợ dựa trên kết quả ngắn hạn và chỉ số công bố có xu hướng cắt bỏ những hướng nghiên cứu dài hơi, rủi ro cao. Một số quỹ trên thế giới đã thử dành phần ngân sách cho dự án rủi ro cao, đánh giá theo chất lượng câu hỏi thay vì xác suất thành công. Trường hợp mRNA là lập luận mạnh cho việc giữ không gian đó, nhưng không có nghĩa mọi ý tưởng bị từ chối đều xứng đáng được theo tiếp. Câu hỏi đúng cho hội đồng xét duyệt là dự án có tạo ra dữ liệu kiểm chứng được ở từng bước hay không.
Câu hỏi thường gặp
Pseudouridine là gì?
Pseudouridine là một dạng đồng phân của uridine, một trong bốn thành phần cơ bản của RNA, trong đó base uracil gắn vào đường ribose ở vị trí khác. Nó có mặt tự nhiên với tỉ lệ cao trong RNA vận chuyển và RNA ribosome của tế bào. Khi thay cho uridine trong mRNA tổng hợp, nó giúp RNA ít bị hệ miễn dịch bẩm sinh nhận diện.
Vắc-xin mRNA có làm thay đổi ADN của người tiêm không?
Không. mRNA hoạt động trong tế bào chất, không đi vào nhân tế bào, và tế bào người không có enzyme để chuyển mRNA của vắc-xin thành ADN rồi gắn vào bộ gen trong điều kiện bình thường. mRNA bị phân huỷ sau một thời gian ngắn. Đây là kết luận của các cơ quan y tế lớn dựa trên hiểu biết sinh học phân tử.
Ai khác góp phần vào vắc-xin mRNA?
Ngoài Karikó và Weissman, nhiều nhóm đóng góp quan trọng: các nhà khoa học phát triển hạt nano lipid để đưa RNA vào tế bào, các nhóm thiết kế protein gai ở dạng ổn định trước khi dung hợp, và các nhà nghiên cứu đầu tiên chứng minh mRNA tổng hợp được dịch mã trong cơ thể. Giải Nobel chỉ ghi nhận một phần chuỗi đóng góp đó.
Karikó có giữ bằng sáng chế về mRNA biến đổi không?
Bằng sáng chế về mRNA biến đổi do Đại học Pennsylvania nắm giữ, với Karikó và Weissman là tác giả sáng chế. Trường cấp li-xăng cho một công ty nhỏ, và quyền sau đó được cấp lại cho các hãng lớn. Theo quy chế của nhiều trường đại học Mỹ, tác giả nhận một phần thu nhập từ li-xăng nhưng không trực tiếp kiểm soát việc cấp quyền.
mRNA ngoài vắc-xin COVID-19 còn được nghiên cứu cho mục đích gì?
Các hướng đang được thử nghiệm gồm vắc-xin cho cúm và nhiều bệnh truyền nhiễm khác, vắc-xin ung thư cá thể hoá dựa trên đột biến của từng khối u, và liệu pháp thay thế protein cho bệnh di truyền. Phần lớn còn ở giai đoạn thử nghiệm lâm sàng, nên cần phân biệt kết quả ban đầu với sản phẩm đã được phê duyệt.
Câu chuyện Karikó gợi ý gì cho nghiên cứu sinh Việt Nam?
Gợi ý thực tế là chọn một kỹ năng thực nghiệm sâu, tìm cộng sự ở lĩnh vực bổ sung, và để dữ liệu dẫn dắt việc điều chỉnh câu hỏi. Đồng thời, nên đánh giá định kỳ xem ý tưởng mình theo đuổi có đang tạo ra kết quả kiểm chứng được không, thay vì chỉ dựa vào niềm tin.